Cápsula de gelatina blanda (cápsula de una sola pieza)
En 1834, Mothes, un farmacéutico francés, patentó la fabricación de cápsulas de gelatina de una sola pieza. Bolsas de cuero llenas de mercurio se sumergían en una solución de gelatina para crear estas cápsulas. No solo ocultaba el amargor y el desagradable olor de los medicamentos, sino que también los protegía de la luz, el oxígeno y la humedad. En 1875, se mezcló glicerina con gelatina para hacer que las cápsulas fueran suaves y flexibles, superando la desventaja de volverse duras y quebradizas cuando se secaban.
El proceso que llevó las cápsulas blandas a la era moderna fue el proceso de matrices rotativas ideado por Robert P. Scherer. La solución de gelatina primero se convertía en dos finas cintas blandas que luego se introducían en una máquina de llenado mediante dos moldes giratorios contrarrotativos. Cuando se unían las dos cintas, la formulación líquida se inyectaba en ellas desde la boquilla. Bajo la presión del relleno, la gelatina ocupaba toda la cavidad en los moldes rotativos. A medida que la máquina giraba, el otro lado de la cápsula se sellaba para formar una cápsula de forma ovalada.
Cápsulas de gelatina dura (cápsula de dos piezas)
Diez años después de que Mothes patentara su proceso de cápsula blanda, el francés Lehuby presentó su propia patente para una cápsula de dos piezas: filas de clavos de metal montados en un disco de madera se sumergían en una solución de gelatina; cuando se retiraban de la solución, la gelatina se gelificaba en los clavos para formar la cápsula. Aunque este principio de producción de dos cápsulas todavía se utiliza en la actualidad, las limitaciones técnicas dificultaban su ensamblaje en ese momento. Las cápsulas de dos piezas no se produjeron comercialmente hasta 1876, cuando F.A. Hubel, un farmacéutico estadounidense, diseñó un molde de metal estandarizado. Las categorizó por tamaño, desde el número 000 hasta el 5. El 000 es el más grande y el 5 el más pequeño.
En el siglo XX, la producción de cápsulas cambió gradualmente de manual a automatizada. Una máquina semiautomática podía producir alrededor de 10,000 cápsulas por día en la década de 1900. La primera máquina totalmente automática, diseñada por Arthur Colton, aumentó la producción a 8,000 cápsulas por hora por máquina. Al mismo tiempo, se instaló aire acondicionado en la planta de cápsulas. Incluso en los calurosos días de verano, la temperatura en la fábrica sería inferior al punto de fusión de la gelatina, por lo que se evitaban las interrupciones causadas por la gelificación fallida. En 1931, Arthur Colton diseñó otra máquina totalmente automática que consistía en dos partes en espejo que podían producir la tapa y el cuerpo de la cápsula al mismo tiempo. Todas las modernas máquinas de cápsulas duras se mejoraron a partir de esta.
La superficie lisa de las cápsulas rara vez se modificó hasta la aparición de las máquinas de llenado automáticas de alta velocidad en la década de 1960. Las cápsulas duras se rompían o se abrían fácilmente después de ser llenadas. Esto se debía a la gran cantidad de aire que se sellaba en la cápsula durante el proceso de llenado a alta velocidad. Esto obligó a cambiar las cápsulas para adaptarse a la producción moderna. La cápsula moderna tiene surcos en su tapa y cuerpo para que se unan de manera más segura. Una válvula de aire en la cáscara de la cápsula permite que el aire escape para reducir su presión interna. Varios pre-cierres en la tapa permiten el cierre temporal de la cápsula antes del llenado y pueden abrirse fácilmente durante el llenado.