En 1869, una combinación de ácido nucleico y proteína del pus fue extraída por el cirujano suizo Friedrich Miescher. Luego, él publicó un artículo sobre el descubrimiento de esta sustancia y la nombró “nucleína” en 1871.
Cinco compuestos nitrogenados de la nucleína son aislados por el bioquímico alemán Albrecht Kossel en 1880: adenina (A), citosina (C), guanina (G), timina (T) y uracilo (U).
Richard Altmann afirmó en 1888 que había obtenido una "nucleína" que estaba completamente libre de proteína. Esta sustancia ácida fue nombrada ácido nucleico que fue rápidamente aceptada por científicos para reemplazar nucleína.
Phoebus Aaron Theodore Levene fue un médico y químico ruso-estadounidense. Él encontró que algunos sacáridos en ácidos nucleicos consistían de cinco átomos de carbono en 1909. Este sacárido fue nombrado "ribosa" por Levene. En años posteriores, desoxirribosa que carece de un átomo de oxígeno fue encontrada en ácido nucleico de levadura. Nucleótidos son unidades básicas de ácidos nucleicos. Ellos contienen purina, pirimidina, ribosa o desoxirribosa, y fosfato. Levine propuso la ridícula hipótesis del tetranucleótido según datos erróneos, ya que las técnicas de análisis cuantitativo no eran avanzadas y precisas lo suficiente en ese momento. Ácidos nucleicos están hechos de cuatro tipos bases que se repiten simplemente. La cantidad de cada tipo es la misma, así que proteínas son priorizadas para investigación de material genético en ese tiempo. Esta falsa hipótesis fue popular por décadas y sirvió como un obstáculo para investigación. Alguien la denunció como una catástrofe científica en el campo de ADN.
En 1928 Frederick Griffith identificó que dos formas de pneumoniae. Las bacterias de tipo R no virulentas que no tenían una cápsula de polisacáridos eran eliminadas fácilmente por sistema inmune. Cápsula de polisacáridos protegía bacterias de tipo S de fagocitosis, así que ellas podían sobrevivir y causar enfermedad en ratones o humanos. Él creyó que tipo S fue transformado en tipo R con la ayuda de algún factor transformador.
En 1944 Oswald Theodore Avery trituró tipo S y extrajo sacáridos, lípidos, proteínas y ADN para desvelar el secreto de factor transformador. Solo bacterias de tipo R cultivadas con ADN de tipo S podían convertirse en tipo S. Si ADN fue descompuesto por enzima, transformación desapareció. Él consideró ADN como el material genético. Sin embargo, la hipótesis del tetranucleótido hizo otros investigadores reacios a creer su punto. Un poco proteína también hizo su conclusión dudosa.
En 1950 Erwin Chargaff midió contenido de nucleobases con precisión. Hay una ley de composición de ADN o las reglas de Chargaff: cantidad de purinas iguala cantidad de pirimidinas.
En 1952 Alfred Hershey experimentó con fago, elementos radiactivos (³²P y ³⁵S) marcados en E. coli para confirmar más allá ADN como material genético.