En 1869, el cirujano suizo Friedrich Miescher extrajo por primera vez del pus una combinación de ácido nucleico y proteína, a la que llamó nucleína, y en 1871 publicó el primer artículo sobre ácidos nucleicos.
En 1880, el bioquímico alemán Albrecht Kossel aisló cinco compuestos nitrogenados de los ácidos nucleicos: adenina (A), citosina (C), guanina (G), timina (T) y uracilo (U). Estos son los compuestos conocidos en la biología moderna como nucleobase.
En 1889, el patólogo alemán Richard Altmann obtuvo del líquido tisular de la levadura el núcleo ácido sin proteínas y acuñó el término ácido nucleico, que sustituyó al de nucleína.
En 1909, un médico y químico ruso-americano, Phoebus Aaron Theodore Levene, descubrió que el azúcar contenido en los ácidos nucleicos constaba de cinco átomos de carbono y denominó a este azúcar "ribosa". Más tarde, descubrió que el azúcar del ácido nucleico de la levadura carece de un átomo de oxígeno y lo denominó "desoxirribosa". También descubrió que los ácidos nucleicos podían descomponerse en fragmentos que contenían purina, pirimidina, ribosa o desoxirribosa y fosfato, y su combinación se denomina nucleótido. Como el análisis cuantitativo de las nucleobases no era lo suficientemente preciso en aquella época, Levin propuso la hipótesis del tetranucleótido: los ácidos nucleicos contienen aproximadamente la misma cantidad de adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T), y la estructura de los ácidos nucleicos es una simple repetición de ellas. Esto hizo que el ácido nucleico no coincidiera con el material genético complejo, por lo que las proteínas se convirtieron en la primera opción para el estudio del material genético en aquella época. Esta falsa hipótesis fue popular durante décadas y sirvió de obstáculo a la investigación científica, lo que alguien calificó de catástrofe científica.
En 1928 Frederick Griffith descubrió que dos formas de neumonía, la forma S (con cubierta de polisacáridos) y la forma R (sin cubierta de polisacáridos) podían transformarse entre sí. Creía que se trataba de algún tipo de factor transformante.
En 1944, Oswald Theodore Avery trituró neumonías de tipo S y extrajo azúcares, lípidos, proteínas y ADN para estudiar la composición de este factor de transformación. Comprobó que sólo las neumonías de tipo R cultivadas con ADN podían transformarse en bacterias de tipo S. Si el ADN se descomponía con ADNasa, no se producía la transformación. Consideró que el ADN era el material genético. Sin embargo, el predominio de la hipótesis del tetranucleótido y un poco de proteína hicieron dudosa su conclusión.
En 1952 Alfred Hershey experimentó con fagos, elementos radiactivos (³²P y ³⁵S) marcados con E. coli para confirmar aún más el ADN como material genético.
En 1950 Erwin Chargaff midió con precisión el contenido de nucleobases en el ADN. Descubrió la ley de composición del ADN o las reglas de Chargaff: el número de purinas es igual al número de pirimidinas. Esto significa que la A está emparejada con la T y la C con la G.
Wilkins y Rosalind Franklin utilizaron la cristalografía de rayos X para estudiar la estructura del ADN. En 1952, produjeron la ahora famosa "Foto 51", que era una imagen de difracción de rayos X de alta calidad del ADN. Esta imagen proporcionó información clave sobre la estructura del ADN.
Watson y Crick propusieron la estructura de doble hélice del ADN en 1953. Junto con Wilkins, recibieron el Premio Nobel en 1962.